Monstros S.A. é a maior fábrica de sustos existente. Localizada em uma dimensão paralela, a fábrica constrói portais que levam os monstros para os quartos das crianças, onde eles poderão lhes dar sustos e gerar a fonte de energia necessária para a sobrevivência da fábrica.

Entre todos os monstros que lá trabalham o mais assustador de todos é James P. Sullivan (John Goodman), um grande e intimidador monstro de pêlo azul e chifres, que é chamado de Sully por seus amigos.

Seu assistente é Mike Wzowski (Billy Crystal), um pequeno ser de um olho só com quem tem por missão assustar as crianças, que são consideradas tóxicas pelos monstros e cujo contato com eles seria catastrófico para seu mundo.

Porém, ao visitar o mundo dos humanos a trabalho, Mike e Sully conhecem a garota Boo (Mary Gibbs), que acaba sem querer indo parar no mundo dos monstros e provoca a expulsão de ambos para o mundo real.